Por Renan Meireles

As desordens histiocíticas compreendem um peculiar, raro e pouco compreendido grupo de doenças. Elas são caracterizadas por invasão tecidual (focal ou multi-sistêmica) por histiócitos, que compreendem macrófagos teciduais, células dendríticas e células de Langerhans. Dependendo de sua classificação e tipo histológico, as histiocitoses podem possuir as mais diversas apresentações clínicas. A fisiopatologia da maior parte dessas lesões ainda não foi totalmente elucidada. Discute-se ainda se algumas desordens apresentam natureza neoplásica ou reacional. Todas essas indefinições tornam o diagnóstico, tratamento e classificação deste tipo de doença um verdadeiro desafio.

O próprio termo histiócito é tema de amplo debate e confusão ao longo desde o início de sua utilização. Originalmente, foi utilizado para designar grandes células não-específicas com citoplasma granulomatoso e capacidade fagocítica. Posteriormente, passou a caracterizar as células terminais da linhagem monócito-macrófago, pertencentes ao sistema mononuclear fagocitário (macrófagos teciduais). Mais recentemente, passou a englobar também células dendríticas/células de Langerhans. Alguns autores utilizam o termo sistema mononuclear fagocítico e imunorregulador (M-PIRE) para denominar o grupo celular que abrange tanto as células da linhagem monócito-macrófago quanto células dendríticas/células de Langerhans.

CLASSIFICAÇÃO

A Sociedade Histiocítica (Histiocyte Society), um grupo sem fins lucrativos de mais de 200 médicos e cientistas com o objetivo de estudar desordens histiocíticas, estabeleceu a seguinte classificação em 1997:

Tabela 1. CLASSIFICAÇÃO CONTEMPORÂNEA DAS DESORDENS HISTIOCÍTICAS

Desordens de comportamento biológico variável

                Relacionadas a células dendríticas:

                               Histiocitose de células de Langerhans

                               Processos secundários das células dendríticas

                               Xantogranuloma juvenil e desordens relacionadas

                               Histiocitoma solitário de vários fenótipos das células dendríticas

                Relacionadas a macrófagos:

                               Síndromes Hemofagocíticas

                                               Linfohistiocitose hemofagocítica primária

(Familiar e Esporádica)

                                               Síndrome hemofagocíticas secundárias

                                                               Associadas à infecção

                                                               Associadas à malignidade

                                                               Outras

                               Doença de Rosai-Dorfman (histiocitose sinusal com linfadenopatia maciça)

                               Histiocitoma solitário com fenótipo de macrófago

Desordens malignas

                Relacionadas a monócitos

                               Leucemias

                                               Leucemia monocítica M5A e B

                                               Leucemia mielomonocítica aguda M4

                                               Leucemia mielomonocítica crônica

                               Sarcoma ou tumor monocítico extramedular

                Sarcoma histiocítico relacionado a células dendríticas (localizado ou disseminado)

                               Fenótipo específico, célula dendrítica folicular, célula dendrítica interdigital, etc

                Sarcoma histiocítico relacionado a macrófagos (localizado ou disseminado)

Esta classificação divide as desordens histiocitárias em dois grandes grupos: desordens de comportamento biológico variável e desordens malignas. As desordens de comportamento biológico variável englobam um amplo espectro de lesões, desde doenças com comportamentos que podem ser clinicamente insignificantes até doenças potencialmente fatais. Este grupo, por sua vez, é dividido em dois subgrupos: desordens relacionadas a células dendríticas e desordens relacionadas a macrófagos. Já as desordens malignas apresentam prognóstico muito mais reservado em sua ampla maioria, sendo consideradas verdadeiramente neoplásicas.

A principal representante das desordens relacionadas a células dendríticas é a histiocitose de células de Langerhans, sendo a mais prevalente dentre todas as desordens histiocíticas. Esta doença em particular receberá maior enfoque neste artigo. Já as desordens malignas não serão abordadas por serem extremamente raras e pouco estudadas.

HISTIOCITOSE DE CÉLULAS DE LANGERHANS

                A histiocitose de células de Langerhans (HCL), antigamente denominada como Histiocitose X, é um grupo de desordens caracterizado pela proliferação de células de Langerhans, células especializadas em apresentação de antígenos provenientes da linhagem hematopoiética. Apresenta espectro clínico variável, podendo ser lesão focal assintomática ou doença multi-sistêmica.

                A sua fisiopatologia ainda não foi totalmente esclarecida. Estudos ainda debatem se a natureza da lesão é reacional ou neoplásica. Alguns achados como remissão espontânea fortalecem a teoria de uma natureza reacional. Já a invasão de órgãos por clones aberrantes monoclonais, juntamente com a possibilidade de morte e a eventual resposta a tratamento anti-neoplásicos tradicionais reforçam a ideia de que esta doença possui natureza neoplásica.

                Pouco se sabe sobre a etiologia da HCL. Estudos ainda não evidenciaram nenhum fundo genético como possível fator etiológico. Estudos recentes relacionam a proliferação de células de Langerhans com infecções virais, principalmente pelo herpes vírus humano 6. No entanto, nenhum destes fatores constituiu uma forte evidência etiológica.

                Quanto à epidemiologia, a HCL apresenta incidência estimada em 0.5-5.4 casos por milhões de pessoas/ano,. Este dado pode ser subestimado devido a lesões focais assintomáticas. A HCL pode atingir qualquer faixa etária, tendo seu pico de incidência em crianças abaixo de 2 anos. Possui uma leve predileção pelo sexo masculino.

                Os sinais e sintomas da HCL dependerão do órgão afetado, podendo inclusive ser assintomática. O acometimento ósseo é muito comum, ocasionando dores e possíveis fraturas. Lesões cutâneas como descamação, rash, alopecia, nodulação e ulcerações podem estar presentes, principalmente nas formas congênitas. Pancitopenia está presente quando há um maior acometimento da medula óssea. Sintomas constitucionais como perda de peso são relativamente comuns. Desordens endocrinológicas com diabetes insipidus podem acontecer se houver acometimento da hipófise. Pode causar sintomas gastrointestinais como náuseas, diarreia, vômitos, icterícia, enterorragia. Pode haver também acotimento pulmonar e neurológico. Linfonodomegalias e hepatoesplenomeglaia também são achados usuais.

                O diagnóstico requer uma alta suspeição clínica, devido à raridade da doença. A história e exame físico constituem parte fundamental da investigação diagnóstica. Como estudo laboratório inicial, é recomendado um hemograma completo com contagem de reticulócitos, VHS, Coombs direto e indireto e dosagem de imunoglobulinas. Se houver anemia, leucopenia ou trombocitopenia um aspirado de medula óssea é recomendado. Exames de imagem como radiografias e tomografias computadorizadas auxiliam na detecção de lesões ósseas e pulmonares, principalmente.

                Os achados histológicos, no entanto, são os mais importantes para corroborar o diagnóstico da HCL. Um número elevado de células de Langerhans à histologia do local afetado (aspirado de medula óssea, biópsai de lesões cutâneas, etc.), aliado aos outros achados de anamneses, exame físico, laboratoriais e radiológicos, normalmente fecham o diagnóstico da desordem. A imunohistoquímica é parte importante na detecção do envolvimento de um órgão por HCL. O CD207 (Langerina), por exemplo, é um marcador que no futuro poderá ser utilizado para corroborar a paresença de células de Langerhans devido à sua alta especificidade.

ImagemFigura 1Infiltrado de células de Langerhans na derme

ImagemFigura 2. Lesões osteolíticas ocasionadas por HCL

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Figura 3. Criança com histiocitose de célula de Langerhans com proeminente exoftalmia

XANTOGRANULOMA JUVENIL

                O xantogranuloma juvenil é outro representante de desordens relacionadas a células dendríticas. É extremamente raro, tendo curso geralmente autolimitado e benigno. Se apresenta como lesões papulonodulares firmes, geralmente em cabeça e pescoço, mas podem acometer membros superiores e inferiores. Acomete principalmente crianças, e não possui nenhum tratamento específico. Alguns casos mais complicados com grandes massas abdominais podem ser submetidos a tratamentos anti-neoplásicos como na HCL.

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Figura 4. Lesões papulonodulares em criança com xantogranuloma juvenil

LINFOHISTIOCITOSE HEMOFAGOCÍTICA

                Classificada como uma desordem relacionada a macrófagos, a linfohistiocitose hemofagocítica é uma rara e agressiva doença com potencial risco de morte, que acomete principalmente crianças. Pode estar vinculada a uma doença autossômica recessiva familiar ou pode ser secundária a outros eventos como infecções virais e linfomas.

                Sua patofisiologia é dada por um acúmulo aberrante de células T ativadas e macrófagos em diversos órgãos. Os sintomas iniciais são mais frequentemente febre, hepatoesplenomegalia, linfonodomegalias e rash cutâneo, podendo mimetizar infecções e retardar o diagnóstico. Os critérios diagnósticos compreendem achados clínicos e laboratoriais como febre, esplenomegalia, citopenia em mais de 2 tipos celulares, hipertrigliceridemia, entre outros.

                Antes do protocolo HLH-94, a mortalidade desta patologia chegava a 90%. Após este protocolo, que instituiu tratamento imunossupressor com agentes como dexametasona, etoposídeo, ciclosporina e metotrexate, um estudo demonstrou sobrevida de 55% com um acompanhamento médio de 3.1 anos.

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Figura 4. Macrófagos entremeados por hemácias em paciente com linfohistiocitose hemofagocítica

CONCLUSÃO

         As desordens histiocíticas são extremamente raras na prática clínica. No entanto, o mínimo conhecimento sobre essa patologia pode levar à suspeição e ao diagnóstico precoce de doenças que potencialmente podem ser fatais. Devido à dificuldade de estudos e trials pela baixa prevalência, o cenário infelizmente não apresenta sinais de mudança para os portadores de tais doenças. No entanto, iniciativas como a da Sociedade Histiocítica são louváveis, e resta a esperança que tais esforços ajudem a elucidar e desenhar um futuro melhor para os pacientes afetados por este intrigante e enigmático grupo de patologias.

REFERÊNCIAS

Cline MJ. Histiocytes and histiocytosis. Blood. 1994 Nov 1;84(9):2840–2853.

Jaffe Ronald. The histiocytes. Diagnostic Pediatric Hematology 272-2712/99

Luz, Flávio Barbosa, Gaspar, Antônio Pedro, Kalil-Gaspar, Neide, & Ramos-e-Silva, Márcia. (2003). Os histiócitos e as histiocitoses não Langerhans em dermatologia. Anais Brasileiros de Dermatologia, 78(1), 99-118

Windebank KP, Nanduri V. Langerhans Cell Histiocytosis. Arch Dis Child. May 19 2009;